Verschiedene genetische Veränderungen in zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) waren in einer aktuellen Studie mit klinischen Ergebnissen und Resistenzen gegen Hormontherapie bei Patienten mit metastasiertem kastrationsrresistentem Prostatakrebs (mCRPC) verbunden.
In der zuvor veröffentlichten PROPHECY-Studie haben Andrew Armstrong, Onkologe am Duke Cancer Institute in Durham (USA), und seine Kollegen festgestellt, dass das Vorhandensein der Spleißvariante 7 des Androgenrezeptors (AR-V7) in CTCs von Patienten mit mCRPC mit einem geringeren Ansprechen und einem kürzeren progressionsfreien Gesamtüberleben auf die Androgenrezeptor-Signalinhibitoren (ARI) Enzalutamid oder Abirateron verbunden war. “Obwohl diese Ergebnisse ermutigend waren, haben nur etwa 5-40 Prozent der mCRPC-Patienten CTCs, die je nach Krankheitskontext positiv für AR-V7 sind, was darauf hindeutet, dass andere genetische Veränderungen eine Rolle bei der Arzneimittelresistenz spielen könnten”, schränkt Armstrong ein.
Die aktuelle Studie ist eine retrospektive Sekundäranalyse der PROPHECY-Studie. In dieser neuen Analyse identifizierten Armstrong und Kollegen genomische Veränderungen in AR-V7-negativen CTCs von Patienten mit mCRPC und untersuchten Zusammenhänge zwischen diesen Veränderungen und den klinischen Ergebnissen. Die Arbeit wurde aktuell im Journal “Molecular Cancer Research” der American Association for Cancer Research veröffentlicht.
Vergleich des Genoms von CTC und Keimbahnzellen
Die Wissenschaftler analysierten die gepoolte CTC-DNA einzelner Patienten im Vergleich zur Keimbahn-DNA auf Veränderungen der gesamten genomischen Kopienzahl, was auf den Gewinn oder Verlust von genetischem Material hinweist. Dazu verwendeten sie 73 Proben, die im Laufe der Zeit von 48 Männern entnommen wurden, die im Rahmen der PROPHECY-Studie mit ARI behandelt wurden. Sie suchten auch nach neuartigen genomischen Veränderungen, die mit erworbener Resistenz verbunden sind, indem sie an 22 Proben, die vor und nach dem Progress unter Enzalutamid oder Abirateron entnommen wurden, eine gepoolte CTC-Sequenzierung im Vergleich zum gesamten Exom der Keimbahn einzelner Patienten durchführten.
Die Ergebnisse bestätigten zum einen frühere Arbeiten, die darauf hinwiesen, dass schlechte Outcomes unter ARI mit Kopienverlusten in den CTCs beim Gen PTEN, Zunahmen bei MYCN und dem Androgenrezeptor-Gen sowie Mutationen in TP53 verbunden waren. Zum anderen identifizierten die Forscher mehrere neue Veränderungen im Zusammenhang mit der Reaktion auf AR-Inhibitoren. Kopienzuwächse von ATM, NCOR2 und HSD17B4 waren mit einer Empfindlichkeit gegenüber ARI verbunden, während Zuwächse von BRCA2, APC, KDM5D, CYP11B1 und SPARC sowie Verluste von CHD1, PHLPP1, ERG, ZFHX3 und NCOR2 mit einer primären Resistenz gegen ARI verbunden waren.
Verschiedene Muster bei ARI-Erfolg und bei frühem Progress
Patienten, die von ARI profitierten (definiert als ein progressionsfreies Überleben von mindestens 6 Monaten), hatten mit größerer Wahrscheinlichkeit CTCs mit Veränderungen bei Genen, die an der DNA-Reparatur, dem Steroidstoffwechsel, der PI3K- und WNT-Signaltransduktion sowie der Fähigkeit von Zellen, von einem festgelegten Entwicklungspfad zu einem anderen überzugehen (“lineage plasticity”), beteiligt sind. Darüber hinaus wurden bei Patienten, die von ARI profitierten, auch Chromatin- und epigenetische Gewinne beobachtet, die mit einem Verlust von CHD1 und einem Gewinn von KDM5D verbunden waren. Im Gegensatz dazu zeigten Patienten, die unter ARI einen Progress erlitten, eine klonale Evolution von CTCs mit Zugewinnen bei den Genen ATM, FOXA1, UGT2B17, KDM6A, CYP11B1 und MYC und Verlusten bei NCOR1, ZFHX3 und ERG.
“Wir waren überrascht zu beobachten, dass ein Gewinn von BRCA2 mit schlechteren Ergebnissen bei mCRPC, das gegen ARI resistent ist, verbunden war, weil dies zuvor nicht beschrieben wurde. Typischerweise war der Verlust von BRCA2 mit schlechteren Ergebnissen verbunden”, sagte Armstrong. “Unser Befund könnte eine gewisse Resistenz gegen DNA-schädigende Mittel und Androgenrezeptor-gerichtete Therapien erklären, die nicht gut verstanden wird und weitere mechanistische Untersuchungen erfordert.” Die vorliegende Studie sei auch die erste, die bestätigt, dass der Verlust von CHD1 in CTCs mit schlechteren Ergebnissen für Patienten mit mCRPC in einer klinischen Umgebung verbunden ist, fügte Armstrong hinzu. Es wurde zuvor gezeigt, dass Verlust oder Mutationen in CHD1 die “lineage plasticity” bei Prostatakrebs fördern.
“Unsere Studie bestätigt, dass die Analyse der CTC-Genomik das Potenzial hat, die Resistenz oder Wirksamkeit von ARI im Laufe der Zeit zu nachzuverfolgen”, sagte Armstrong. “Die neuartigen Änderungen, die wir identifiziert haben, müssen durch weitere Forschung validiert werden, können jedoch vorrangige Kandidaten für neue Wirkstoff-Targets darstellen.”
(American Association for Cancer Research/EurekAlert / ms)
Über
Gupta S, Halabi S, Kemeny G et al. Circulating tumor cell genomic evolution and hormone therapy outcomes in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Mol Cancer Res . 2021 Mar 26;molcanres.0975.2020 QuelleAmerican Association for Cancer Research/EurekAlertFacebookTwitterPer E-Mail teilenDrucken