Die lokalen Standardtherapien beim Prostatakarzinom umfassen primär die operative Therapie und verschiedene strahlentherapeutische Interventionen (1). Während bei lokal begrenzten Tumoren eine gute Kontrolle erreicht werden kann, kommt es bei lokal fortgeschrittenen und schlecht differenzierten Karzinomen in bis zu 60% zu Rezidiven (2). Im Alltag wird häufig eine palliative Systemtherapie eingeleitet (3). Durch eine Verbesserung der bildgebenden Diagnostik können bereits bei niedrigen PSA-Werten kleine Metastasen abgebildet werden (4). Dies führte in den letzten Jahren zu einer Veränderung des Behandlungsmanagements zu Gunsten einer lokalen Salvagetherapie. Während die Salvage-radikale Prostatektomie bereits Einklang in die Leitlinien gefunden hat (5), sind andere heute noch attraktivere und frequenter durchgeführte Methoden, wie die Salvage-Lymphadenektomie noch als individuelle Therapiekonzepte anzusehen. Durch die PSMA-PET-Diagnostik wurden vermehrt atypische Metastasenlokalisationen bzw. Rezidive beschrieben (Abb. 1). Hierbei handelt es sich um Rezidive in Samenblasenresten, welche operativ oder mittels Strahlentherapie behandelt werden können.
Die Empfehlung zur Salvage-Prostatektomie ist in den Leitlinien einem bestimmten Patientengut vorbehalten: initial lokal begrenztes Tumorstadium, lange Lebenserwartung (> 10 Jahre), PSA < 10 ng/ml und fehlende systemische Metastasen (2, 6). Unter Einbehaltung dieser Empfehlung liegt ein weniger lokal fortgeschrittenes Tumorstadium vor. Insbesondere die Operationszeit, der Blutverlust und die Rate an Rektumverletzungen hat sich hierdurch in den letzten 20 Jahren signifikant reduziert (7, 8). Der mittlere Blutverlust bei dieser herausfordernden Operation konnte von bis zu knapp 2 l auf deutlich unter 500 ml reduziert werden. Durch die damit verbundene bessere Übersicht während der Operation liegt die Rate an Rektumverletzungen mittlerweile bei unter 10% im Vergleich zu historischen Kollektiven. In diesen kam es in bis zu einem Fünftel der Patienten zu einer Rektumläsion. Unbeeinflusst ist die Rate an Anastomosenstrikturen, welche auf die fibrotischen Verhältnisse nach erfolgter Strahlentherapie zurückzuführen sind und im Bereich von 20% liegen. Durch die bessere Patientenselektion kann auch ein besseres onkologisches und funktionelles Outcome erreicht werden. Die Rate an positiven Absetzungsrändern liegt in jüngeren Serien bei etwa 20% und steht in keinem Vergleich zu älteren Serien mit positiven Absetzungsrändern in bis zu 70% (6, 7).
Abb. 1: A) Lokale Rezidiv nach LDR-Brachytherapie,
B) Pelvine Lymphknotenmetastase, C) Samenblasenrezidiv links.
Die Rate an positiven Lymphknoten bei bildmorphologisch unauffälligem Staging liegt unverändert zwischen 7% und 28%. Dieser Parameter hat einen entscheidenden Einfluss auf den weiteren onkologischen Verlauf der Patienten und korreliert signifikant mit einem biochemischen Rezidiv (8, 9). Während die Kontinenzraten in frühen Publikationen der 90er Jahre bei inakzeptablen Raten von lediglich 30-50% lagen (7), liegen diese in aktuellen Serien zwischen 50-80% (7). Ein wichtiger Aspekt im Rahmen der Aufklärung ist das verlängerte Intervall bis die maximale Kontinenz erreicht wird. In einer eigenen Analyse an 135 Patienten mit einer Salvage-radikalen Prostatektomie, welche dieses Jahr auf der ASCO-GU präsentiert wurde konnte dargestellt werden (10), dass bei 30% der Patienten bereits vor der operativen Salvage-Maßnahme eine moderate oder starke Inkontinenz nach dem ICIQ-Fragebogen angegeben wurde. Es wurde nicht zwischen Drang- und Belastungsinkontinenz unterschieden. Die Inkontinenz und damit verbundene Lebensqualitätseinschränkung wird häufig als Argument gegen eine Salvage-radikale Prostatektomie angeführt. In der gleichen eben aufgeführten Analyse wurde zur Kontinenz die Lebensqualität mit abgefragt. Es kam zu einer dezenten Reduktion der Lebensqualität nach 6 Monaten, welche sich bis 36 Monate postoperativ wieder dem Ausgangswert annäherte. Die mögliche postoperative Inkontinenz sollte nicht als Ausschluss der Salvage-Prostatektomie herangezogen werden. Bei adäquater Patientenselektion können sehr günstige Tumorkontrollraten erreicht werden. Die PSA-Rezidivfreiheit liegt bei einem mittleren Nachbeobachtungsraum von 5 Jahren bei knapp 70% und ist mit tumorspezifischen Überlebensraten zwischen 83-100% vergesellschaftet (11). In einer vergleichenden Studie wurden Patienten mit Kriterien nach den EAU-Leitlinien mit einer Kohorte, welche aus den Empfehlungen rausfallen, verglichen. Die 5-Jahres-biochemische-Rezidivfreiheit lag im Falle einer der günstigen Parameter bei 75% vs.15% (12). Während nach eigenen Erfahrungen das PSMA-PET sehr gut geeignet ist, ein lokales Rezidiv nachzuweisen, gelingt es nicht, positive Lymphknoten zu detektieren. Die Sensitivität bezüglich der Detektion des lokalen Rezidivs liegt bei 97,4%, während zur Detektion von Lymphknotenmetastasen eine signifikant niedrigere Sensitivität von lediglich 30% vorliegt (13).
Die PET-Diagnostik führte zum Nachweis von kleinen Lymphknotenmetastasen bei niedrigem PSA-Wert und läutete die Ära der Salvage-Lymphadenektomie ein. Primärer Tracer war 11C-Cholin und 18F-Flourodeoxyglucose (FDG), wobei sich 11C-Cholin durchgesetzt hatte. Die Detektionsrate korrelierte signifikant mit der Höhe des PSA-Werts und lag bei günstigen PSA-Werten von < 1 ng/ml bei lediglich 5%-36% (14). In der primären Serie von Rigatti et al. (15) wurden Patienten mit einem positiven Lymphknotenbefund einer entsprechenden operativen Therapie zugeführt. Knapp zwei Drittel der Patienten erhielten eine adjuvante Hormontherapie. Die Hauptindikation für eine Salvage-Lymphadenektomie liegt heute in einem zeitlichen Aufschieben der Systemtherapie. In einer Subgruppenanalyse konnte bei den Patienten ohne adjuvante Systemtherapie eine biochemische Rezidivfreiheit von 27,5% nach 3 Jahren beschrieben werden (16). Als ungünstige Parameter für ein biochemisches Rezidiv konnten in einer multivariaten Regressionsanalyse ein positiver retroperitonealer Lymphknotenstatus und die Höhe des PSA-Werts bestimmt werden.
68Ga-PSMA hat als neuer Tracer das Cholin in der Rezidivdiagnostik abgelöst. Es besitzt eine signifikant bessere Sicherheit in der Lymphknotendetektion als Cholin mit einer Genauigkeit von 91,9% vs. 82,5% (17). Der Vorteil liegt in der besseren Sensitivität bei niedrigen PSA-Werten. Es konnte nicht nur ein Zusammenhang mit PSA-Wert alleine, sondern auch weitere Parameter, wie die PSA-Verdopplungszeit und der Gleason-Score des Tumors für eine frühe Metastasendetektion aufgezeigt werden (18). In einer direkten Vergleichsstudie konnte das PSMA-PET als unabhängiger Prädiktor für das Erreichen einer kompletten Remission beschrieben werden (19).
Bei der Durchführung einer Salvage-Lymphadenektomie erfolgt i.d.R. eine sipsilaterale felderbezogene Lymphadenektomie auf der Seite des positiven Lymphknotenbefundes in der Bildgebung. In den verfügbaren Studien liegt die Rate an negativer Pathologie in den resezierten Lymphknoten bei etwa 20% (19, 20). In einer größeren Serie mit 104 Patienten wurde die Tumorkontrollrate in Abhängigkeit der Pathologie beschrieben. Weder in der klinischen Rezidivfreiheit noch im tumorspezifischen Überleben gab es signifikante Unterschiede. Für den weiteren Verlauf der Erkrankung ist der postoperative PSA-Nadir entscheidend. Eine komplette biochemische Remission wird in 22%-80% erreicht. In diesem günstigen Fall liegt dennoch eine breite Varianz an biochemisch rezidivfreien Intervallen zwischen 0%-45% nach 5 Jahren vor (21). Für die bessere Identifizierung kleiner Lymphknoten kann eine prä-operative Markierung durch Applikation eines radioaktiv markierten PSMA-Tracers erfolgen (22). Vergleichende Studien für ein reines Template oder eine Resektion durch Sondendetektion gibt es bisher noch nicht. Da eine bildmorphologisch nicht fassbare Mikrometastasierung im direkten Umfeld vorliegen kann empfehlen die Experten weiterhin eine Template-Resektion.
Für eine bessere lokale Kontrolle kann zu der Salvage-Template-Lymphadenektomie eine lokale Radiotherapie addiert werden. Hierdurch kann eine bessere lokale Kontrolle erreicht werden. Nach 3 Jahren liegt das lokale Rezidivrisiko bei einer alleinigen Resektion bei 40% und ist der Kombinationstherapie mit 70% signifikant unterlegen. Dies kann nicht auf das systemische Progressionsrisiko und die tumorspezifische Mortalität übertragen werden (23). Insgesamt ist das Verfahren der Salvage-Lymphadenektomie um ein bereits häufig eingesetzter Therapieansatz, der mit einer geringen Morbidität durchgeführt werden kann.
Ein klinisches Problem liegt in der hohen Rate an adjuvanten Therapien, die nach Salvage-Lymphadenektomie in zwischen 50%-80% der Patienten eingeleitet wird (21). Hierdurch wird das eigentliche Ziel der individuellen Therapie der Salvage-Lymphadenektomie, das Hinauszögern einer Systemtherapie, verfehlt.
Mit der PSMA-Diagnostik wurden vermehrt Lymphknotenmetastasen dorsal der Blase beschrieben. Hierbei handelt es sich häufig um isolierte Samenblasenresiduen/-rezidive, welche in der Literatur bisher noch nicht beschrieben wurden. Hier stehen potentiell eine strahlentherapeutische oder operative Therapie zur Verfügung. In unserem eigenen Kollektiv von 25 Patienten hatten zwei Drittel der Patienten ein Rezidiv nach Operation und Strahlentherapie entwickelt. Mehr als die Hälfte der Patienten hatten ein initial lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom mit einer extrakapsulären Extension oder einer Samenblaseninvasion, sodass ein Samenblasenresiduum ohnehin nicht einer adäquaten Therapie entspricht. Die hohe Rate an Rezidiven nach adjuvanter oder Salvage-Radiotherapie lässt die Vermutung aufkommen, dass eventuell eine frühe operative Resektion eher die Therapie der Wahl darstellen sollte. Vergleichbar zur Salvage-Lymphadenektomie ist der Patient über den individuellen Charakter der Therapie aufzuklären. Der operative Eingriff ist mit einer medianen Operationszeit von 137 (75-229) Minuten durchführbar. Im postoperativen Intervall kam es bei einem Patienten zu einem Abszess im Operationsfeld im Sinne einer Calvien-III-Komplikation. Das biochemische progressionsfreie Überleben (PFS) nach Samenblasenresektion bei Patienten ohne weiteren Hinweis auf eine lokoregionäre oder Fernmetastasierung liegt bei knapp 50% nach 3 Jahren .
Je weiter das Rezidiv vom Primarius entfernt ist, desto kürzer ist die biochemische Kontrollrate. Vergleichbare Daten bezüglich Salvage-Maßnahmen gibt es durch die Strahlentherapie. Direkt vergleichende Studien liegen nicht vor. Der Patient ist über die Standardverfahren mit Einleitung einer Systemtherapie und den individuellen Charakter der Salvage-Verfahren aufzuklären. Zumindest in den verfügbaren retrospektiven Analysen und prospektiv gesammelten Serien kann der Effekt der Salvage-Therapie aufgezeigt werden und erscheint vielversprechend.
ABSTRACT
D. Pfister, F. Haidl, M. Schmautz, A. Heidenreich, Klinik für Urologie, Uro-Onkologie, spezielle urologische und roboter-assistierte Chirurgie, Universitätsklinikum Köln.
Locally advanced and poorly differentiated prostate cancer relapses in up to 60% and is treated with palliative systemic therapy in clinical routine. As imaging diagnostics has advanced, few metastases within low PSA level nowadays are detectable, which led to local salvage therapy. Salvage-radical prostatectomy already made it into the guidelines. Other, even more attractive methods like salvage-lymphadenectomy still is an idividualistic approach. PSMA PET diagnostics detects more atypical localisations of metastases or relapse, these are relapses in seminal vesicle remainings that can be treated with surgery or radiotherapy.
Keywords: Prostate cancer, salvage-radical prostatectomy, PSMA PET